Способность раковых клеток бесконечно мутировать позволяет им противостоять химиотерапии и некоторым другим видам противоопухолевого лечения. Однако новое исследование, проведенное международной группой ученых, показало, что усиление мутационной активности злокачественных клеток, с другой стороны, может сделать их уязвимыми перед иммунотерапией, использующей ингибиторы иммунных контрольных точек. Этот подход, уверяют авторы, успешно работает для разных типов опухолей.

Заставив раковые клетки мутировать еще быстрее, чем обычно, ученые создали мощную вакцину, способную повысить эффективность иммунотерапии. Сделать это им помог белок APOBEC3B, который опухоли часто используют для ускорения генетических изменений и приобретения устойчивости к лечению. С помощью сочетания новой вакцины и иммунотерапии ученым удалось успешно вылечить мышей с самыми разными видами лекарственно-резистентных опухолей.

Текущее исследование, которое возглавил профессор кафедры молекулярной медицины клиники Мэйо Ричард Вайл, впервые продемонстрировало, что роль белка APOBEC3B в эволюции рака может быть использована при создании вакцин, способных усиливать иммунный ответ.

Генетический анализ показал, что в клетках с высоким содержанием этого белка присутствовало более миллиона дополнительных мутаций. Из них около 70 000 содержали характерные для него сигнатуры. Однако, стимулируя новые генетические изменения, APOBEC3B способствует эволюции рака и помогает опухолевым клеткам становиться устойчивыми к химиотерапии. Таким образом, вместо того, чтобы вводить этот белок непосредственно в опухолевую массу, ученые использовали оставленную им сигнатуру для создания индивидуальных противораковых вакцин, каждая из которых была адаптирована к определенному генетическому профилю конкретной опухоли.

«В таких условиях мутации, стимулируемые белком APOBEC3B, генерировали в клетках вакцины гетероклитические неоэпитопы, которые заново активировали Т-лимфоциты, отвечающие за иммунную реакцию, – говорится в докладе ученых. – Они вступали в перекрестную реакцию против родительских, немодифицированных раковых клеток и приводили к эффективному уничтожению подкожных и внутричерепных опухолей».

Исследователи создали мышиные модели меланомы и рака мозга и ввели им вакцины с сильно мутировавшими опухолевыми клетками в форме мутантных раковых белков. Это спровоцировало мгновенную атаку иммунной системы, так как она начала распознавать злокачественные клетки как чужеродные и опасные. Комбинируя противоопухолевые вакцины с лечением препаратами, подавляющими иммунные контрольные точки, исследователи смогли вылечить мышей от меланомы и внутричерепных опухолей.

Ученые назвали свой подход HEAT (сокр. от heteroclitic epitope activated therapy). По их словам, гетероклитические пептиды могут составлять подгруппу новых эпитопов (неоэпитопов), которые активируют Т-клетки, позволяя иммунитету распознавать белок на злокачественной клетке и затем атаковать ее.

«У взрослых людей рак чаще всего является следствием накопления генетических мутаций, которые способны обеспечить ему устойчивость к традиционным химиотерапевтическим препаратам, – поясняет один из авторов исследования доктор Адель Самсон из Университета Лидса. – Однако те же самые мутации позволяют иммунной системе обнаруживать и убивать опухолевые клетки.

Это исследование показывает возможность применения этого подхода при создании в будущем терапевтических противораковых вакцин: искусственно мутировать раковые клетки пациента в лаборатории и затем вводить мутантные клеточные белки обратно. Благодаря этому иммунотерапия сможет стимулировать иммунный ответ как против искусственно мутированных белков, так и против близкородственных им раковых клеток, изначально присутствовавших в организме пациента».

В планах ученых продолжить доклинические исследования, чтобы подтвердить эти результаты на клеточных системах человека. Это позволит применять новый подход в клинических испытаниях на опухолях мозга у детей, которые пройдут в следующем году.

Заявка на лечение