Растение снежноягодник, также известное как коралловое дерево, может стать природным терапевтическим средством для борьбы с увеальной меланомой, самой агрессивной и смертоносной формой рака глаза. Его ягоды вырабатывают природный токсин, получивший сокращенное название FR, который также может использоваться в качестве инсектицида. Международная группа ученых в ходе недавних исследований выяснила, что он способен подавлять онкогенный сигнальный белок у пациентов с увеальной меланомой. Свои наблюдения они представили на страницах журнала Science Signaling.

Команда выявила, что способность растительного токсина препятствовать активности отдельных элементов G-белка – Gαq и Gα11 – приводит к успешному блокированию сигнального пути ERK. Последний является одной из ключевых сигнальных кассет, активизирующихся при быстром клеточном делении, также известном как пролиферация, которое, будучи устойчивым и неконтролируемым, является основным признаком развития и прогрессирования рака.

Атака на G-белок

Увеальная меланома является одной из самых распространенных внутриглазных опухолей и при этом самой опасной среди них. Поражает она увеальный тракт, который состоит из трех отделов: радужки, цилиарного тела и, собственно, сосудистой оболочки – хориоидеи. Для таких опухолей характерна высокая степень злокачественности, они агрессивно растут и метастазирует в другие органы, чаще всего в печень, примерно у половины пациентов. После распространения болезни человек, как правило, угасает в течение года.

Несмотря на достижения последних лет в области лечения рака, эффективных методов справиться с увеальной меланомой до сих пор не существует. Поэтому ученые, занимающиеся исследованиями рака, прикладывают огромные усилия для поисков действенных вариантов терапии этой разновидности внутриглазных опухолей.

Мутации в Gq-белке считаются ключевым онкогенным фактором в развитии увеальной меланомы. Эти белки являются нижележащими эффекторами рецепторов, связанных с G-белками. Последние служат прямыми или косвенными мишенями для четверти всех противоопухолевых препаратов, поскольку работают своего рода «переключателями» метаболических сигнальных путей. Они состоят из α, β и γ-субъединиц, которые управляют рядом рецепторов.

Подвид Gq/11 является одним из таких семейств рецепторов; активация нисходящих сигнальных путей объединяет их в сигнальный каскад, чтобы вызвать несколько ответов. Поскольку эти белки связаны с образованием опухолей, они являются потенциальными терапевтическими мишенями.

FR способен блокировать важный сигнальный путь

FR – циклический депсипептид, полученный из растения под названием ардизия, – способен подавлять активность как нормальных Gαq, так и тех, которые несут активирующие мутации. Этой цели токсин достигает, блокируя обмен нуклеотидов, который является необходимым условием для передачи сигнала. В частности, онкогенные белки Gαq/11 обладают пониженной способностью расщеплять гуанозинтрифосфат (ГТФ), который является источником энергии для активации субстратов в метаболических реакциях, что приводит к его накоплению.

Исследователи обнаружили этот эффект, тщательно изучая три разных типа увеальных внутриглазных опухолей с введенным в них природным токсином. Его присутствие заставило злокачественные клетки обратно трансформироваться в нормальные меланоциты, специализированные клетки, вырабатывающие пигмент меланин. Более новое исследование установило, что оно преимущественно блокирует сигнальный путь ERK, а не путь PLCβ, как ранее было установлено другой командой ученых.

Исследование также продемонстрировало эффективность FR в сокращении роста внутриглазных сосудистых опухолей, стимулируемых Gαq-белками, у мышиных моделей этого вида рака. В целом, последние работы показывают, что выделенное из кораллового дерева вещество и его производные вполне могут быть использованы для лечения увеальной меланомы, обусловленной мутациями в белках Gq/11.

Впрочем, несмотря на впечатляющие результаты FR, применять его у людей пока невозможно. Основная проблема заключается в том, что он воздействует не только на мутантные, но и на нормальные Gα-белки, присутствующие в здоровых клетках. Это обуславливает высокий риск побочных эффектов. Чтобы избежать его, ученым придется найти способ доставлять токсичное вещество избирательно – напрямую в раковые клетки.

Исследователи также рассматривают возможность использовать в качестве потенциальной мишени белок ARF6, который также является важным компонентом сигнального Gα-пути.

До недавнего времени активируемые мутациями Gαq и Gα11 не рассматривались как потенциальные терапевтические мишени. Теперь же ученые продемонстрировали возможность прямого воздействия на этот элемент G-белка для замедления роста опухоли.

Одно из новейших исследований на эту тему выявило форму FR, полученную из воды. Это подтверждает, что конформационная стабильность молекулы имеет первостепенное значение для успешного подавления G-белка. Тем не менее, ученые отметили, что пока неясно, будет ли избирательное воздействие на активированный мутациями Gq успешным. Они намерены изучить эту возможность в будущих исследованиях.

Заявка на лечение